藥物不良反應(yīng)預測一直是藥物研究領(lǐng)域的難題和痛點。2024年8月27日，beat365在線體育官網(wǎng)翁祖銓教授團隊，聯(lián)合福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院王彪教授團隊和MetaNovas Biotech Inc.的羅衡博士，在國際頂級期刊《Nature Machine Intelligence》在線發(fā)表了題為“Learning motif-based graphs for drug–drug interaction prediction via local–global self-attention”的研究論文，通過醫(yī)工結(jié)合新型的交叉研究模式為解決藥物相互作用預測提供了新的思路和方法。在我校積極提倡醫(yī)工交叉融合研究的大背景下，首次通過beat365在線體育官網(wǎng)和計算機與大數(shù)據(jù)學院聯(lián)合攻關(guān)取得的標志性成果。beat365在線體育官網(wǎng)計算機與大數(shù)據(jù)學院（軟件學院）博士研究生鐘意和李杲正為本研究的第一作者和共同第一作者。
藥物聯(lián)用在臨床上是治療疾病的常見手段，常用于老年人和患有多種慢性病的群體中。然而，藥物聯(lián)用常導致不良的藥物相互作用，這導致了藥物不良反應(yīng)增加，進而導致病人病情加重以及增加死亡的風險。同時藥物相互作用也是導致藥物退市的主要原因之一。大多數(shù)藥物相互作用與藥物代謝有關(guān)。
然而，判斷代謝相互作用的方法通常是來自于臨床試驗或者醫(yī)院的藥物配伍禁忌系統(tǒng)。由于藥物相互作用的數(shù)量龐大，傳統(tǒng)方法難以遍歷所有代謝藥物相互作用。此外，代謝藥物相互作用機理與藥物的分子結(jié)構(gòu)上的關(guān)鍵功能基團有關(guān)，但同種藥物與不同的藥物聯(lián)用，其相互作用機制可能顯著不同，同時藥物代謝的變化也可能差異巨大。
因此，本文以代謝相互作用的生物學機制為基礎(chǔ)結(jié)合人工智能構(gòu)建了一個名為MeTDDI的深度學習模型。該模型將藥物分子拆分為具有化學意義的基團，并將其構(gòu)建為模體（motif）圖, 然后引入一個基于Transformer的架構(gòu)來識別藥物分子內(nèi)基團的相互作用來表征藥物結(jié)構(gòu)，并利用聯(lián)合注意力機制識別藥物間的相互作用。在第一個預測任務(wù)上，該研究將導致代謝相互作用的藥物稱為作惡者，其聯(lián)用藥物作為受害者，同時假設(shè)在肝臟中作惡者藥物先于受害者結(jié)合代謝酶來導致藥物相互作用，以此構(gòu)建了具有生物學意義的標簽，使模型能夠高效識別藥物中的作惡者和受害者，同時為代謝相互作用機制的解釋提供明確的語義。在另一個預測任務(wù)上，該研究關(guān)注由于代謝相互作用引起藥物血藥濃度變化的預測，從文獻和藥物標簽中收集了基于臨床實驗的結(jié)果。MeTDDI 在兩個預測任務(wù)都取得先進的預測性能，為高通量準確地預測藥物相互作用提供支持。
圖1. MeTDDI 的整體架構(gòu)。
此外，該模型能夠解釋藥物的潛在相互作用機制，并與現(xiàn)有文獻高度一致。進一步測試顯示，對于復雜的代謝相互作用機制，該模型能夠提供合理的解釋，為爭議中的代謝相互作用機制提供了新的視角。兩個案例研究表明，該模型能夠通過輸入基于代謝相互作用機制的分子結(jié)構(gòu)改造來降低相互作用的嚴重性，為高通量藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了高效、準確的方法。
該研究的發(fā)表為藥物相互作用預測研究指明了新方向，有助于藥物設(shè)計，并降低多重用藥環(huán)境中的不良反應(yīng)發(fā)生率，促進更安全的合理用藥。
